Par mesure e de précaution, en septembre 2019, l’Agence européenne des médicaments (EMA) et les autorités européennes compétentes en matière de médicaments, ont demandé à tous les titulaires d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d'effectuer une évaluation des risques de présence de nitrosamines. Cela concerne tous les médicaments à usage humain autorisés contenant des substances actives de synthèse chimique. Cette mesure découle d’une recommandation du Comité pour les médicaments à usage humain (CHMP) de l’EMA.
Les nitrosamines qu'est-ce que c'est?
Les nitrosamines, ou plus exactement les N-nitrosamines, sont des molécules contenant le groupement fonctionnel N-nitroso. Ces substances sont classées comme substances probablement cancérigènes pour l’Homme » par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Elles sont présentes dans certaines denrées alimentaires et dans les ressources en eau potable mais elles ne devraient pas causer de dommages lorsqu'elles sont prises en très faibles quantités.
Comment évaluer les risques ?
L'évaluation des risques liés à la présence de nitrosamines s'effectue en 3 étapes :
- Etape 1 : Évaluation des risques
Chaque titulaire d'AMM doit notifier en ligne à l’ANSM les conclusions de son évaluation des risques avant le 1 er octobre 2020. Les conclusions doivent également être transmises à l’ANSM par lettres signées par une personne qualifiée à nitrosamines@ansm.sante.fr.
Toutefois si un risque immédiat pour la santé humaine est mis en évidence avant cette date, le titulaire d'AMM doit en informer aussitôt l’ANSM.
- Etape 2 : Tests de confirmation
En cas d’analyse de risque positive, les titulaires d'AMM devront transmettre à l’ANSM les résultats des analyses confirmatoires en respectant le calendrier qu’ils auront fourni à l’ANSM à l’issue de l’étape 1.
Si ces résultats révèlent la présence de nitrosamines au-delà des limites admissibles, l’ANSM doit en être immédiatement informée en suivant la procédure classique de déclaration des Défauts Qualité.
- Etape 3 : Modifications de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Si nécessaire, des informations concernant les dépôts de modification du dossier d’AMM pourront être précisées sur le site Internet de l’ANSM ultérieurement.
Lors de l'évaluation des risques, les titulaires d'AMM doivent utiliser une approche fondée sur les risques pour classer les produits par ordre de priorité pour les évaluations et les tests de confirmation. Les titulaires d'AMM peuvent prendre en compte des facteurs tels que la dose quotidienne maximale prise pour le médicament concerné, la durée du traitement, l'indication thérapeutique et le nombre de patients traités. Par exemple, les médicaments dont la dose journalière est plus élevée et ceux destinés à un usage chronique peuvent être prioritaires.
Afin d'entreprendre l'analyse des médicaments à risque identifiés, les titulaires de AMM peuvent également utiliser des outils tels que ceux indiqués dans l'ICH Q9 sur la gestion des risques qualité.
Qu'elles sont les sources de nitrosamines ?
Les sources d'impuretés de nitrosamines actuellement identifiées sont énumérées ci-dessous :
- Utilisation de nitrite de sodium (NaNO2), ou d'autres agents de nitrosation, en présence d'amines secondaires ou tertiaires au cours de la même étape ou d'étapes différentes du processus de fabrication.
- Utilisation de nitrite de sodium (NaNO2), ou d'autres agents de nitrosation, en combinaison avec des réactifs, des solvants (par exemple DMF, DMAc et NMP) et des catalyseurs, qui sont susceptibles de se dégrader en amines secondaires ou tertiaires, au cours des mêmes étapes ou d'étapes différentes du procédé.
- Utilisation de matières premières contaminées dans le processus de fabrication des substances actives (par exemple, solvants, réactifs et catalyseurs).
- Utilisation de matériaux récupérés ou recyclés contaminés (par exemple, solvants, réactifs et catalyseurs), y compris la récupération sous-traitée à des tiers qui ne connaissent pas le contenu des matériaux qu'ils traitent et les processus de récupération effectués dans des équipements non dédiés.
- Utilisation de matières premières et de produits intermédiaires contaminés fournis par des vendeurs qui utilisent des procédés ou des matières premières pouvant contenir des nitrosamines ou des agents de nitrosation résiduels.
- Transfert de nitrosamines générées délibérément (par exemple comme intermédiaires) au cours du processus de fabrication.
- Contamination croisée due au fait que différents procédés sont exécutés successivement sur la même chaîne de fabrication.
- Transfert d'impuretés entre les étapes du processus en raison d'erreurs commises par l'opérateur ou de dossiers de lot insuffisamment détaillés, tels que des séparations de phases inadéquates lors des procédures de contrôle.
- Processus de dégradation des matières premières, des produits intermédiaires et des substances actives, y compris ceux induits par la réactivité inhérente (par exemple, présence de nitro, d'oxime ou d'une autre fonctionnalité) ou par la présence d'un agent de nitrosation exogène. Cela peut également se produire lors de la formulation ou du stockage du produit fini et peut être influencé par la structure cristalline, l'habitude des cristaux et les conditions de stockage (température, humidité, etc.).
- Utilisation de certains matériaux d'emballage. Une contamination par des nitrosamines a été observée dans des produits finis stockés sous blister avec une feuille de couverture contenant de la nitrocellulose. Il a été démontré que les nitrosamines se forment à partir des produits de dégradation de la nitrocellulose et des amines de faible poids moléculaire présentes soit dans l'encre d'imprimerie soit dans les Produits Finis (PF) pendant le processus de thermoscellage des blisters et qu'elles se transfèrent au produit dans le blister.
- Réaction de la fonctionnalité azote nitrosable des substances actives ou de leurs impuretés avec les agents nitrosants présents dans les composants des PF pendant la formulation ou le stockage.
Sources:
OMS "Note d’information de l’OMS sur les impuretés de nitrosamines"